Präklinische Arzneistoffentwicklung für Nierenerkrankung

Ziel des Projekts MarinoNephron ist die präklinische Weiterentwicklung neuartiger, niedermolekularer BMP‑Stimulatoren zur Behandlung des akuten Nierenversagens (AKI). Da für diese häufige und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung bislang keine wirkungsvollen Therapien existieren, sollen im Projekt vielversprechende Wirkstoffkandidaten weiter optimiert, pharmakologisch charakterisiert und in präklinischen Modellen validiert werden. Grundlage hierfür sind neue Wirkstoffklassen, die in Hochdurchsatz-Screenings als potente Modulatoren des BMP-Signalwegs identifiziert wurden und erfolgreich aus der Struktur eines marinen Naturstoffs des Schwamms Xestospongia ingens abgeleitet wurden.

Die Arbeitsgruppe konnte den ursprünglich komplexen Naturstoff so weit vereinfachen, dass er vollsynthetisch in wenigen Schritten zugänglich ist und sich für die medizinalchemische Leitstrukturentwicklung eignet. Aus dieser Entwicklungsarbeit sind die sogenannten „Morphanogenine“ hervorgegangen – Derivate, die in vitro eine höhere BMP‑stimulierende Wirkpotenz zeigen als ein präklinischer Referenzwirkstoff aus der Pharmaindustrie. Morphologische Fingerprint-Analysen deuten zudem darauf hin, dass diese Substanzen ein bislang unbekannten Wirkmechanismus im BMP‑Signalweg adressieren und somit neue therapeutische Ansätze erschließen.

Im Projekt sollen die Morphanogenine hinsichtlich Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Toxizität gezielt weiterentwickelt werden, um eine tragfähige Leitstruktur zu erzielen. Dies umfasst die Synthese und Testung optimierter Derivate, die Identifizierung des molekularen Targets mittels modernster proteomischer Verfahren sowie die Bewertung der Substanzen im in vivo‑Mausmodell des AKI (Ischämie/Reperfusion). Hochauflösende Mikroskopie soll darüber hinaus neue Einblicke in die Regeneration renaler Epithelien ermöglichen.